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Sentinelles971

Le blog d'information des Médecins Généralistes de Guadeloupe

2021 févier: Revue bibliographique du Dr BOUCAUD MAITRE

La nouvelle revue du Dr Denis BOUCAUD MAITRE : Méthodologiste, et Praticien Hospitalier, à la Direction de la Recherche Clinique et de l’Innovation (DRCI) du CHU de Guadeloupe.

 Sélection  du mois :
1. Variant californien (Nature)
Voici donc l’arrivée d’un nième variant, le californien, qui serait une fois de plus « plus virulent, plus transmissible et plus résistant aux anticorps ». L’article de Nature apporte quelques nuances sur le manque de données.
https://www.sciencemag.org/news/2021/02/coronavirus-strain-first-identified-california-may-be-more-infectious-and-cause-more

2. Vaccin Astrazeneca versus Pfizer (EMA, NEJM, BMJ)
Il est beaucoup question de l’efficacité moindre et du profil de tolérance (syndromes grippaux) du vaccin d’Astrazeneca versus les vaccins à ARNm de Pfizer et Moderna.
Le vaccin d’Astrazeneca est un vaccin à vecteur viral non réplicatif (adénovirus de chimpanzé), facile à conserver au frigo, à 2 doses. C’est la raison pour laquelle les généralistes vont pouvoir l’utiliser et que ce vaccin est d’autre part largement utilisé pour la vaccination des professionnels de santé.

Son efficacité, particulièrement chez les personnes âgées, a été remise en cause :https://www.bmj.com/content/372/bmj.n414

Les Etats-Unis ne l’ont toujours pas autorisé. L’Allemagne et la France ne le recommandent pas chez les plus de 65 ans, alors que l’OMS et l’EMA ne le déconseillent pas dans cette catégorie d’âge. Pour essayer de comprendre cette divergence de point de vue, il faut se plonger dans les données cliniques. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/covid-19-vaccine-astrazeneca-epar-public-assessment-report_en.pdf

L’AMM a été accordée sur la base de 2 études, l’une menée en Angleterre (COV002) et l’autre au Brésil (COV-003), sur environ 10.000 patients. L’efficacité globale de la vaccination était de 66,5% (IC95% : 56,9-73,9%), soit 82 cas versus 240. Sur les hospitalisations, il y a eu 0 cas avec le vaccin contre 8 cas (dont 1 sévère) dans le groupe contrôle.
Dans les sous-groupes :
– Patients avec comorbidités : efficacité de 73,5% (IC95% : 48,5-86,3%)
– Patients âgés de plus de 65 ans : 4 cas de COVID/687 patients versus 7/666 patients, soit une efficacité ininterprétable : 44.8% (IC95%: -88.8, 83.88).
– Patients âgés de 56 à 65 ans : 8 cas de COVID versus 9 cas. Le dénominateur n’est même pas donné.

Dans l’absolu, il n’y a donc pas de données robustes chez les plus de 65 ans (et encore moins chez les 56-65 ans soit dit en passant), position défendue par la France et l’Allemagne. L’EMA et l’OMS considèrent de leur côté que les données de pharmacodynamie ne montrent pas de différence en terme de réponse immunitaire entre les plus et les moins de 65 ans, et que les autres vaccins n’ont pas montré de différence d’efficacité selon la catégorie d’âge, d’où l’absence de restrictions.

Les deux points de vue se défendent, bien que j’aurais tendance à suivre l’avis de l’EMA de ne pas restreindre, tout comme le fait que grâce à la bourde d’un parlementaire belge, on connait le prix du vaccin d’Astrazeneca (1,78 euros l’unité) et celui des autres (14,70 euros pour celui de Moderna).

On remarque néanmoins que:
1. L’efficacité du vaccin Pfizer a été confirmée en vie réelle en Israël (efficacité à 94%) (cf NEJM) https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2101765

2. Le vaccin d’Astrazeneca pourrait être inefficace sur le variant sud-africain, qui se répandrait en Moselle: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.10.21251247v1

Faire des comparaisons indirectes de l’efficacité des vaccins dans les essais cliniques est compliqué. Les études cliniques  n’ont pas été faites en même temps, ni dans les mêmes pays.  De plus, les premières données en vie réelle de la vaccination en Angleterre et en Ecosse, fief d’Astrazeneca, sont très encourageants, quelque soit le vaccin utilisé, notamment sur les formes graves :

https://www.bmj.com/content/372/bmj.n506
https://www.ed.ac.uk/files/atoms/files/scotland_firstvaccinedata_preprint.pdf

En l’état, les vaccins à ARNm représentent 60% des commandes de la France et celui d’Astrazeneca environ 20% des commandes. Si l’objectif est légitimement de vacciner au plus vite la population,  celui d’Astra n’est pas cher, facilement conservable, et, avec une efficacité un peu moindre que les autres mais de 65% tout de même, il participera aussi à la limitation de la propagation du virus, de l’engorgement des services hospitaliers et probablement à la baisse de la mortalité.

Les choses peuvent évoluer d’un mois à l’autre, la vérité du jour n’est pas celle du lendemain, en fonction de la propagation et de l’apparition de variants, et de l’état des connaissances, cf article dans Nature.
https://www.nature.com/articles/d41586-021-00409-0

Merci au docteur Xavier Bresse pour l’illustration

3. Ne faudrait-il pas vacciner en priorité les enseignants ? Oui!
Texte issu de la newletter n°40 de F. Adnet :
« Éternel débat sur le rôle de l’école dans la propagation de cette épidémie. Le rôle des enfants et des écoles, principalement pour les plus petits, est probablement modeste. Mais qu’en est-il de la transmission prof-élève (et inversement) ? En étudiant 9 clusters survenant dans des écoles aux États-Unis, les chercheurs ont fait une drôle de découverte : la majorité des transmissions se faisait de l’enseignant vers les élèves (Morbidity and Mortality Weekly Report ; 22 Février 2021) ! Pour ces clusters survenant dans des écoles élémentaires, il y avait 13 enseignants et 32 élèves. L’élève était le patient « source » pour 1 cluster et l’enseignant pour 4 autres clusters. Pratiquement tous les clusters ont mis en évidence des transmissions enseignants-élèves. Les auteurs insistent sur la nécessité de respecter les gestes barrières enseignants-élèves, et, probablement  d’inclure les enseignants dans les populations à vacciner en priorité au même titre que les soignants. Cette mesure pourrait réellement limiter la responsabilité des écoles dans la transmission de l’épidémie. ».

4. Ambulances pour AVC (JAMA)
Un article intéressant dans le JAMA sur la mise en place d’ambulances dédiées à la prise en charge précoce des AVC (pouvant effectuer des thrombolyses) en Allemagne. Etude non-randomisée, mais ces ambulances spécifiques améliorent le score de Ranking modifié à 3 mois (score allant de 0 : pas de déficit neurologique à 6 : décès) comparativement à la prise en charge standard.
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775714

5. Un peu de méthodologie… (Lancet)
Pour les néophytes, dans de nombreuses indications, le développement clinique des médicaments repose sur l’utilisation de critères de substitution (appelés surrogate endpoints), plutôt que sur l’utilisation de critères cliniques plus durs, afin d’obtenir des AMM. C’est le cas notamment des anti-hypertenseurs (les études s’appuient sur la baisse de la tension artérielle plutôt que des critères type MACE regroupant mortalité CV/AVC/IDM) ou pendant longtemps des antidiabétiques (HbA1c plutôt que la diminution des événements macro ou microvasculaires). Tout cela dans le but d’accélérer les autorisations de mise sur le marché et de diminuer le coût des essais cliniques. L’utilisation de ces surrogates est généralement mal perçue par les autorités en charge du remboursement type HAS en France et quelques désastres (par exemple rosiglitazone dans le diabète) ont remis en cause ce paradigme depuis une quinzaine d’années.

En cancérologie, un surrogate largement utilisé dans le cancer du sein et accepté par la FDA est le taux de survie sans événement (« event-free survival ») choisi comme critère de jugement principal, permettant d’obtenir des autorisations accélérées. Il y en a d’autres, tels que la survie sans progression ou la survie sans métastase. Une étude parue dans EClinicalMedicine a évalué la corrélation entre la survie sans événement et la mortalité. Bien qu’il était observé une tendance, l’association entre les 2 événements était non-significative. Au regard du coût  pharaonique des anticancéreux sur les dépenses de santé, il serait donc judicieux que les surrogates soient validés avant de servir dans les études pivots.
https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(21)00010-9/fulltext

6. Viens voir le docteur (JO, BMJ)
Dans le journal officiel sur la loi de programmation de la recherche 2021-2030 parue en décembre dernier, l’article 32 stipule que « Les titulaires du diplôme national de doctorat peuvent faire usage du titre de docteur dans tout emploi et en toute circonstance. ». Le titre de « docteur » n’est donc plus l’apanage, en langage courant tout du moins, des seuls médecins. Ou de quelques rappeurs talentueux (Dr Dre ou Doc Gyneco). Cette disposition a pour but d’harmoniser l’utilisation de ce titre avec les autres pays européens.

L’utilisation du titre de « docteur » n’est pas anodine et serait par ailleurs un révélateur du sexisme ambiant dans la communauté médicale. Dans le BMJ de Noël, un article reprend une étude montrant que dans les congrès médicaux, lorsque les femmes sont les modératrices, elles introduisent les intervenants en utilisant le titre de « docteur » dans 96% des cas, alors que les hommes ne le font que dans 66%. Mais surtout, lorsque le modérateur est un homme, celui-ci introduit l’orateur en tant que « docteur » dans 73% si c’est un homme, contre 49% si c’est une femme.

Notons néanmoins que le monde des affaires n’a rien à envier au monde médical, puisque, plus consternant, l’article cite une enquête du New-York Times montrant qu’aux aux Etats-Unis, il y aurait plus souvent de top-leader s’appelant « John » que de femmes.
https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4754

Offres éducation thérapeutique et formation assistant médicaux.

L’association ASALEE a été créée en 2004 par des médecins généralistes, elle propose à chaque médecin généraliste la possibilité d’une offre de soins en éducation thérapeutique au sein de son cabinet, à raison d’un jour par semaine, par la présence d’une infirmière en santé publique formée.
A cette offre ETP s’ajoute quelques actes dérogatoires qui peuvent lui être confiés, selon un protocole validé, elle est formée à la réalisation des actes délégués.
L’association ASALEE forme et rémunère l’infirmière pour exercer en binôme avec le médecin. Les fonds sont issus d’une enveloppe risque de l’assurance maladie.
L’association « le Groupement », également créée par des médecins généralistes fonctionne sur le même modèle. Elle propose aux médecins (ASALEE ou non):
1) la formation assistant médical 2 jours par mois en présentiel et 1 semaine par mois en visio sur 10 mois.
Cette formation pourrait s organiser aux Antilles en 2022 si un groupe suffisant se constitue.
La formation comporte 4 modules selon le profil du candidat, (il peut être exempté de 1 module pour les secrétaires médicales certifiées ou 3 modules pour les infirmiers ou aide-soignantes).
2) Elle propose un portage salarial dégageant le médecin de toute démarche d embauche, gérant les arrêts maladie etc….
Pour cela il vous faut être adhérent de l association, et reverser à celle-ci l aide prévue par l’ assurance maladie, l’association envoyant mensuellement une facture au médecin .
Les frais de gestion sont entre 7% et 8%.
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Contact en Guadeloupe:
Mme Pierrette MEURY ABRAHAM  (IDSP IPA ASALEE) : pmeury@orange.fr

2021 janvier: Revue bibliographique du Dr BOUCAUD MAITRE

Dr Denis BOUCAUD MAITRE : Méthodologiste, et Praticien Hospitalier, à la Direction de la Recherche Clinique et de l’Innovation (DRCI) du CHU de Guadeloupe, partage avec nous sa Revue bibliographique de janvier 2021, toujours interressante!

1. Celui dont on ne doit pas prononcer le nom
Il y a tellement d’articles intéressants sur la COVID en ce moment sur l’épidémiologie, les variants ou les traitements qu’il est difficile d’en sélectionner quelques-uns.

1.a. Le temps long du COVID (Lancet)
Une étude chinoise a étudié le devenir de 1733 patients atteints de la COVID (âge moyen : 57 ans). Six mois plus tard, 76% des patients déclaraient encore au moins un symptôme : fatigue ou faiblesse musculaire (63%), insomnies (26%), chutes de cheveux (22%), douleur thoracique (9%), dépression ou anxiété (23%). Et plus de 50% des patients présentaient des anomalies résiduelles à l’imagerie thoracique.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30566-3/fulltext

1.b. Pays de Galles (British Journal of Dermatology, Chest, EclinicalMedicine)
Au niveau traitement, il est beaucoup question de l’ivermectine sur les réseaux sociaux, qui est normalement efficace contre la gale et la filariose. L’ivermectine aurait une activité antivirale in vitro, particulièrement contre la COVID, en tout cas sur des cellules de rein de singe (ce n’est pas le meilleur modèle soi-dit en passant).
Une étude française observationnelle a notamment été publiée dans le BJD, qui a comparé un EHPAD où le personnel et les personnes âgées ont été traités par de l’ivermectine en mars dernier suite à un cas de gale, versus 45 autres EHPAD appareillés. Jusqu’en mai, seul un cas de COVID a été déclaré dans l’EHPAD sous ivermectine, et aucune hospitalisation ou décès COVID.Dans les autres EHPAD, 22,6% des résidents ont eu le COVID et la mortalité était de 4,9%.
Une autre étude observationnelle américaine retrouvait aussi des résultats intéressants sur la mortalité intra-hospitalière chez les patients traités par ivermectine (OR 0,52, IC95% : 0,29-0,96).
Ces résultats sont à prendre avec précaution, hydroxychloroquine oblige, puisqu’une étude randomisée en double-aveugle, de faible effectif certes (24 patients) mais méthodologiquement solide, n’a retrouvé aucune différence sur la charge virale à 7 jours de patients COVID entre l’ivermectine et le placebo.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012369220348984?via%3Dihub

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjd.19821

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(20)30464-8/fulltext

1.c. Bonheur enfantin, trop vite oublié (Eurosurveillance, Nature)
Contrairement aux anglais qui ont fermé leurs écoles peut-être jusqu’à Pâques, les autorités françaises n’envisagent la fermeture des écoles qu’en dernier recours. Une étude norvégienne menée sur la période août-novembre 2020 dans les villes d’Oslo et de Vicken a analysé les résultats du contact tracing (avec test COVID systématique) lorsqu’un cas de COVID était déclaré chez un enfant. La transmission enfant-enfant n’était que de 0,9%, et la transmission enfant-adulte de 1,7%.
Néanmoins, la situation serait moins claire avec le variant anglais qui se transmettrait peut-être autant chez les enfants que chez les adultes (cf article Nature).

https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2020.26.1.2002011

https://www.nature.com/articles/d41586-021-00139-3

2. Vivre après 40 ans de diabète (Diabetic medicine)
Un peu d’optimisme avec une belle étude française sur la qualité de vie des patients atteints de diabète de type 1 depuis plus de 40 ans.
Au total, 808 diabétiques de type 1, diagnostiqués depuis 49 ans en moyenne, ont été interrogés. Les hommes avaient en moyenne 1,8 enfants, les femmes 1,4 enfants. Plus de la moitié travaillait ou ont travaillé, 38% avaient eu un diplôme universitaire.
Les diabétiques avaient aussi une vie sociale bien remplie (plus que la mienne actuellement), puisque lorsque l’étude a été réalisée, ils sortaient pour 59%, mangeaient au restaurant pour 82%, faisaient du sport pour 38% et voyageaient pour 66%.
A diffuser à ceux qui doivent annoncer le difficile diagnostic de diabète d’enfants et adolescents.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dme.14460

3. Les promesses de l’ombre (Lancet)
Le Lancet a publié le cas clinique d’empoisonnement au Novitchok de l’opposant russe Alexeï Navalny. Le Novitchok est un neurotoxique organophosphoré très puissant, qui se fixe aux cholinestérases. L’accumulation d’acétylcholine provoque une réponse exagérée des récepteurs cholinergiques avec syndromes muscarinique (bradycardie, hypotension, hypercrinie, diarrhée, vomissement, bronchoconstriction, myosis), nicotinique (fasciculation, paralysie musculaire) et central (trouble de la vigilance, convulsion, coma). L’antidote est l’atropine, plus éventuellement la pralidoxime.
Ce qui est assez curieux dans le cas de l’opposant russe, c’est qu’il ait survécu au poison malgré une administration tardive d’atropine. Le Novitchok est pourtant le neurotoxique réputé le plus puissant, qui serait 5 à 10 fois plus toxique que l’agent VX (une version plus moderne du sarin inventé par les services secrets de sa Majesté), capable de tuer rapidement un bonhomme par simple contact cutané. Soit la dose utilisée était donc trop faible, soit le Novitchok ne serait pas aussi létal que ça. C’est la raison pour laquelle le kamarade Poutine considère qu’il n’a pas pu être empoisonné par ses services spéciaux : « Si on l’avait voulu, l’affaire aurait été menée à son terme. ». Da.
Pourquoi parler du Novitchok ? Parce qu’il circulerait encore en Guadeloupe des boites d’aldicarbe, un rodonticide utilisé dans les cultures bananières, interdit depuis 2004, sous le nom de TEMIK ou de TRES PASITOS (importé de République Dominicaine). Il y a de moins en moins de cas mais cela peut encore arriver qu’il y ait des intoxications sévères volontaires ou involontaires (environ 5 cas par an en Guadeloupe jusqu’en 2016), voir des homicides. Il s’agit d’un carbamate qui inhibe aussi les cholinestérases, comme les organophosphorés. L’intoxication par carbamates se présente le plus souvent sous une forme muscarinique pure, le syndrome nicotinique est plus rare qu’avec les organophosphorés. L’antidote est donc aussi l’atropine, alors que la pralidoxime n’est pas utile : l’inhibition enzymatique des cholinestérases par les carbamates est réversible spontanément en quelques heures.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32644-1/fulltext

4. Dis-nous quel âge… as-tu… (BMJ)
Dans le BMJ de Noël, une étude américaine a voulu savoir si les patients nécessitant une intervention chirurgicale avaient une mortalité supérieure lorsque le chirurgien opérait le jour de son anniversaire, comparativement aux autres jours de l’année. Effectivement, la mortalité à 30 jours était supérieure (6,9% versus 5,6%, p=0,03) si le chirurgien souffle ses bougies le jour de l’opération… Aujourd’hui j’ai…

https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4381

5. Digression personnelle (BMJ, European Journal of Clinical Pharmacology)
Le BMJ a sorti une étude de Harvard qui montre que sur la période 2006-2016, les médicaments autorisés plus rapidement (via des procédures accélérées) par la FDA et l’EMA (European Medicine Agency) ont finalement rarement eu une plus-value scientifique par la suite.
L’article est intéressant, sauf que deux chercheurs avaient sorti exactement le même article 3 ans plus tôt. Même titre, même objectif, même méthode, mêmes données…. Il y a bien sûr quelques ajouts, mais les résultats sont parfaitement superposables (cf sensibilité et spécificité). Il y a aussi plein de statistiques pour faire sérieux, mais elles n’ont épistémologiquement aucun sens, puisque le hasard n’a pas grand-chose à voir avec des décisions politiques d’accélérer des procédures d’autorisation. De l’art du petit p donc…
Le recopiage est tellement grossier que les américains se sont bien gardés de citer l’article précédent et de comparer leurs résultats, ce qui correspond pourtant aux règles élémentaires de publication scientifique. Alors, plagiat ou “scientific misconduct”? La définition du plagiat est la suivante : “Taking over the ideas, methods, or written words of another, without acknowledgment and with the intention that they be taken as the work of the deceiver. » American Association of University Professors (September/October,1989)»… Cela y ressemble étrangement, puisqu’il n’y a pas un seul autre article sur ce sujet dans Pubmed.
Dans le fond, tout ceci n’est pas bien grave, tous les scientifiques copient, il suffit de corriger une thèse d’interne en médecine. Néanmoins, il y a «copier» et «copier»… comme il y a le bon et le mauvais chasseur. Et dans le cas présent, celui qui s’est bien fait avoir par les Américains, bah c’est moi.
L’histoire aurait pu s’arrêter là, sauf que j’ai écrit au BMJ pour leur faire part de mes doléances. Les anglais étant des gentlemans (bien qu’il faut jamais leur faire confiance), ils ont demandé aux américains de réécrire leur article en citant mon travail et en expliquant en quoi leurs résultats apportent une plus-value scientifique, ce qu’ils vont avoir bien du mal à faire. J’attends donc l’article corrigé…
CHUG 1 Harvard 0.

https://link.springer.com/article/10.1007/s00228-016-2104-3

https://www.bmj.com/content/371/bmj.m3434